Ajankohtaista

Väitös: 15.4. Uudenlaisilla lääkkeillä hoidetaan syöpää ja ehkäistään diabetesta (Nurminen)

Alkamisaika: perjantai 15. huhtikuuta 2011, 12.00

Päättymisaika: perjantai 15. huhtikuuta 2011, 15.00

Paikka: Ylistönrinne, YAA303

Elisa NurminenFM Elisa Nurmisen solubiologian väitöskirjan "Rational Drug Discovery - Structural Studies of Protein-Ligand Complexes" tarkastustilaisuus. Vastaväittäjänä professori Mark S. Johnson (Åbo Akademi) ja kustoksena dosentti Olli Pentikäinen (Jyväskylän yliopisto).

Syöpä, sekä sydän- ja verisuonitaudit, joihin diabetes keskeisesti liittyy, ovat yleisimpiä kuolemansyitä länsimaissa. Väitöskirjassaan Nurminen on kehittänyt pienmolekylaarisia lääkkeitä diabetesta ja syöpää vastaan. Nurminen on löytänyt tutkituista kohdeproteiineista tärkeitä rakenteellisia yksityiskohtia, joiden avulla voidaan suunnitella uudentyyppisiä, turvallisempia ja tehokkaampia lääkkeitä näihin sairauksiin. Lisäksi Nurminen on tutkinut kystisen fibroosin aiheuttaman muuntuneen proteiinin sitoutumista solutukirankaan.

Syöpä kuriin elimistön omia säätelymekanismeja hyödyntämällä

Syöpä on sairaus, jossa solut jakaantuvat ja kasvavat hallitsemattomasti. Kinaasit ja fosfataasit ovat entsyymejä, jotka säätelevät normaalia solunjakautumista. Kinaasit välittävät elimistön antamaa solunjakautumiskäskyä aktivoimalla signaalinvälitysreittejä mekanismilla, johon kuuluu fosfaattiryhmän lisääminen.

– Valtaosa nykyisin tehtävästä syöpälääketutkimuksesta keskittyy kinaasien toiminnan estävien molekyylien kehittämiseen. Kinaasien moninaisuus tekee kuitenkin säätelyn tätä kautta vaikeaksi, toteaa Nurminen.

Fosfataasien toiminta on kinaaseihin nähden päinvastaista: ne poistavat proteiinien fosfaattiryhmiä ja täten tasapainottavat kinaasien toimintaa. T-solujen proteiinityrosiinifosfataasi (TCPTP) on entsyymi, joka säätelee negatiivisesti kahden kasvuhormonin aktivoimia kinaasivälitteisiä signalointireittejä.

– Aktiivinen TCPTP toimisi syövässä tehokkaana kasvun ja jakaantumisen estäjänä, koska se pystyisi pysäyttämään kinaasien välittämän solunjakautumiskäskyn. Tämä on uusi strategia syövän hoidossa, kertoo Nurminen.

Tutkimuksessa TCPTP-entsyymistä on löytynyt sitoutumispaikka eräälle syövänhoidossa runsaasti käytetylle lääkkeelle, joka pystyy aktivoimaan TCPTP:tä. Tätä kautta lääkkeen todennäköinen toimintamekanismi on pystytty selvittämään. Koska tällä aiemmin käytetyllä lääkkeellä on runsaasti haitallisia sivuvaikutuksia, tämä sitoutumispaikan ja toimintamekanismin ymmärtäminen proteiinirakenne-tasolla on mahdollistanut uusien TCPTP aktivaattoreiden tunnistamisen.

– Nämä havaintoni avaavat uuden väylän turvallisempien ja tehokkaampien syöpälääkkeiden kehitykseen, iloitsee Nurminen.

Diabeteksen ennaltaehkäisy mahdollista

Vaskulaarinen adheesioproteiini 1 (VAP-1) esiintyy verisuonten endoteelisolujen pinnalla, johon tarttumalla muun muassa valkosolut pääsevät verisuonista tulehtuneisiin kudoksiin. VAP-1 toimii myös entsyyminä, jonka toiminnan seurauksena elimistössä luonnollisesti esiintyviä sekä vieraita amiinimolekyylejä muunnetaan aldehydeiksi. Reaktiossa vapautuu sivutuotteita, kuten vetyperoksidia, jotka korkeissa pitoisuuksissa aiheuttavat komplikaatioita elimistössä, kuten diabetes-oireita. Nurminen on tutkinut hydratsiiniyhdisteiden sitoutumista VAP-1:een sekä muihin samankaltaisiin entsyymeihin, muun muassa monoamiinioksidaaseihin ja diamiinioksidaasiin.

– Tavoitteena on ollut kehittää uusia, ainoastaan VAP-1:een sitoutuvia pienmolekyylejä, jotka tehokkaasti estäisivät amiinimetabolian ja sen tuloksena muodostuvat sivutuotteet, ja tätä kautta ehkäisisivät diabeteksen puhkeamisen, kertoo Nurminen.

Lisätietoja: Elisa Nurminen, puh. 044-5019513, elisa.m.nurminen@jyu.fi.
Tiedottaja Liisa Harjula, puh. (014) 260 1043, tiedotus@jyu.fi, josta saa väittelijän kuvan sähköisessä muodossa.

Tutkimustyö on tehty yhteistyössä lääkeyritys BioTie Therapies Oyj:n, Harvardin yliopiston sekä VTT:n kanssa.

Elisa Nurminen kirjoitti ylioppilaaksi Sysmän yhteiskoulun lukiosta vuonna 2002 ja valmistui filosofian maisteriksi solubiologian osastolta Jyväskylän yliopistosta vuonna 2007. Vuodesta 2007 hän on ollut tohtorikoulutettavana Jyväskylän yliopistossa Bio- ja ympäristötieteiden laitoksella.

Teos on julkaistu sarjassa Jyväskylä Studies in Biological and Environmental Science numerossa 221, 56 s., Jyväskylä 2011, ISSN 1456-9701, ISBN 978-951-39-4245-8. Sitä saa Jyväskylän yliopiston kirjaston julkaisuyksiköstä, puh. (014) 260 3487, myynti@library.jyu.fi.

ABSTRACT

Rational drug discovery is one possible strategy for the discovery of novel compounds for pharmaceutical industry. The availability of experimentally determined 3D protein structures is important in rational drug discovery. Rational drug discovery is a combination of computational and experimental methods. In this thesis a variety of methods involved in drug discovery have been employed to study three separate proteins important for human health 1) Vascular adhesion protein 1 (VAP-1), 2) filamin A and 3) T-cell protein tyrosine phosphatase (TCPTP). VAP-1 is an enzyme which converts biogenic and xenobiotic amine compounds into corresponding aldehydes. The reaction products are toxins in high concentrations and are responsible for, e.g. diabetic complications. The design of subtype-selective VAP-1 inhibitors has been problematic since the members of the amine oxidase family have overlapping substrate specificities. In this thesis a set of hydrazine molecules was used as a tool to understand the subtype-selectivity of VAP-1. New insight into the flexibility of the VAP-1 ligand-binding pocket was also acquired. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) is a chloride ion channel. Mutations in CFTR cause cystic fibrosis. Interaction of CFTR with filamins is required for the proper functioning of CFTR. In this thesis the subdomain selectivity of filamin A domains was studied using sequence alignment and structure based sequence alignment. T-cell protein tyrosine phosphatase (TCPTP) is a potent anti-cancer target. Novel activators of TCPTP have been identified but the binding site for them was unknown. In this thesis the binding site for activators was identified. The common factor in all three cases studied in this thesis is, that they all concern pathologies that currently lack proper treatments; diabetes, cancer, and cystic fibrosis.

Tekijä

Ursula Kaari
ursula.kaari@jyu.fi
(014) 260 1016
Viestintäpalvelut
kuuluu seuraaviin kategorioihin: