Ajankohtaista

Väitös: 19.8. Uudenlaisia lääkkeitä verisuonitukosten ehkäisyyn ja syövän hoitoon (Koivunen)

Alkamisaika: perjantai 19. elokuuta 2011, 12.00

Päättymisaika: perjantai 19. elokuuta 2011, 15.00

Paikka: Ylistönrinne, Ambiotica, sali YAA303

Julkaisuportaali - verkkokauppaan, väitöksen pdf-versio

 

Jarkko KoivunenFM Jarkko Koivusen solu- ja molekyylibiologian alan väitöskirja "Discovery of  α2β1 integrin  ligands: Tools and drug candidates for cancer and thrombus" (α2β1-integriiniligandien suunnittelu; lääkeaihioita ja työkaluja syövän ja veritulpan hoitoon) tarkastustilaisuus. Väitöstilaisuuden vastaväittäjänä toimii dosentti Tiina Salminen (Åbo Akademi) ja kustoksena yliopistonlehtori Olli Pentikäinen (Jyväskylän yliopisto).

Jarkko Koivunen tutki väitöskirjatyössään uudentyyppisten veritulppa- ja syöpälääkkeiden tärkeimpiä ominaisuuksia. Tutkimus paljasti uutta tietoa integriinisalpaajista, joista pyritään kehittämään uudenlaisia lääkkeitä verisuonitukosten ja syövän ehkäisyyn ja hoitoon.

Integriinit ovat solun pinnan proteiineja, joiden avulla yksittäiset solut kiinnittyvät ympäristöönsä, kuten kollageeni-proteiiniin. Ihmiseltä on löydetty 24 erilaista integriiniä, joista neljä sitoutuu pääasiassa kollageeniin (esim. α2β1-integriini). Kollageeni-integriini-vuorovaikutus on osallisena monissa tärkeissä biologisissa prosesseissa, esimerkiksi verihiutaleiden toiminnassa ja verisuonten muodostumisessa. Tämä sama vuorovaikutus on mukana myös monissa sairauksissa, kuten veritulpan muodostumisessa ja eri syöpämuotojen, kuten eturauhassyövän, mahasyövän ja melanooman leviämisessä. Verihiutaleet tarttuvat vaurioituneen verisuonen seinämään integriinien avulla ja tämä voi lopulta johtaa veritulpan syntymiseen. Monet syöpäsolut käyttävät integriinejä apuna levitessään ja muodostaessaan etäpesäkkeitä.

Kollageenin ja integriinin välisen vuorovaikutuksen estävistä integriinisalpaajista toivotaan uutta hoitomuotoa verisuonitukosten sekä syövän hoitoon ja ennaltaehkäisyyn. Laajasta kiinnostuksesta ja aktiivisesta tutkimuksesta huolimatta on kyetty kehittämään vain muutamia α2β1-integriiniin vaikuttavia lääkeaihioita.

Koivunen suunnitteli ja valmisti väitöskirjatyössään useita α2β1-integriiniin sitoutuvia molekyylejä ja selvitti α2β1-integriinisalpaajien rakenne-aktiivisuussuhteita. Löydetyt molekyylit toimivat solukokeissa odotetulla tavalla ja estivät integriinin sitoutumisen kollageeniin. Tutkimus paljasti tehokkaiden integriinisalpaajien tärkeimpiä ominaisuuksia ja osalle molekyylejä on haettu patenttia. Lisäksi Koivunen onnistui kehittämään fluoresoivan työkalumolekyylin, jota voidaan käyttää selvitettäessä α2β1-integriinin toimintaa sekä kehitettäessä lääkeaihioiden suurtehoseulontamenetelmiä.

Koivusen väitöskirjatyössä saavutetut tulokset mahdollistavat α2β1-integriiniin kohdistettujen lääkeaihioiden jatkokehityksen. Tutkimuksessa kehitetyillä työkaluilla voidaan tutkia solujen vuorovaikutusta kollageenin kanssa, veritulpan muodostumista sekä syövän etäispesäkkeiden syntymekanismia. Kokonaisuutena nämä tulokset antavat paljon mahdollisuuksia turvallisten ja tehokkaiden α2β1-integriinilääkkeiden kehitykseen.

Lisätietoja:
Jarkko Koivunen, puh. 040-5325385, jarkko.t.koivunen@jyu.fi.
Tiedottaja Liisa Harjula, puh. 050-310 9972, tiedotus@jyu.fi, josta saa väittelijän kuvan sähköisessä muodossa.

Tutkimustyö on tehty yhteistyössä lääkeyritys BioTie Therapies Oyj:n kanssa
Jarkko Koivunen kirjoitti ylioppilaaksi Mikkelin Lyseon lukiosta vuonna 1998 ja valmistui filosofian maisteriksi orgaanisen kemian osastolta Jyväskylän yliopistosta vuonna 2007. Vuodesta 2007 hän on ollut tohtorikoulutettavana Jyväskylän yliopistossa bio- ja ympäristötieteiden laitoksella.

Teos on julkaistu sarjassa Jyväskylä Studies in Biological and Environmental Science numerossa 224, 56 s., Jyväskylä 2011, ISSN 1456-9701, ISBN 978-951-39-4373-8. Sitä saa Jyväskylän yliopiston kirjaston julkaisuyksiköstä, puh. (014) 260 3487, myynti@library.jyu.fi

Abstract
Discovery of α2β1 integrin ligands: Tools and drug candidates for cancer and thrombus.
Integrins are cell-surface proteins that mediate signaling between the cytoplasm and the extracellular matrix, and furthermore, attach cells to their surroundings.  Four of these proteins, α1β1 α2β1 α10β1, and α11β1, act as collagen receptor. α2β1 integrin–collagen interaction has shown to have a role in several pathological processes such as thrombus and cancer. Accordingly, recent studies have indicated that the α2β1 integrin is a promising target for drug discovery. However, only a few potential drug candidates have been found so far. The understanding of the α2β1 integrin structure-function relationships, which are yet partially unknown, is crucial when novel pharmaceuticals are developed. In this thesis, several novel α2β1 integrin function modulating ligands were developed by using computer-aided target-based drug discovery. First, a set of molecules was rationally designed, synthesized, and their biological activity was tested to shed light to structure-activity relationships of effective α2β1 integrin–collagen I inhibitors. Achieved results were used in the development of a fluorescent tool molecule. This fluorescent probe was used to explore the α2β1 integrin function in cellular level, and also in identifying the binding mode of novel α2β1 ligands. The small molecule crystal structures provide information about intermolecular interactions that ligands can potentially form. Thus, several crystal structures of discovered integrin ligands were successfully solved. In the future, these structures can be utilized when novel α2β1 ligands are sought by using virtual screening. This thesis gives valuable insight to the α2β1 integrin ligands and is an important part of a journey to safe and effective integrin pharmaceuticals.

 

 

http://julkaisut.jyu.fi?id=978-951-39-4417-9

kuuluu seuraaviin kategorioihin: