Ajankohtaista

Väitös: 27.5.2016 Uutta tietoa parvoviruksen infektiosta (Mäntylä)

Alkamisaika: perjantai 27. toukokuuta 2016, 12.00

Päättymisaika: perjantai 27. toukokuuta 2016, 14.45

Paikka: Seminaarinmäki, Seminarium, S212

Elina MäntyläFM Elina Mäntylän solu- ja molekyylibiologian väitöskirjan ”Import and impact - Characterization of parvovirus-nucleus interactions” tarkastustilaisuus. Vastaväittäjänä professori José María Almendral (Centro de Biologia Molecular, Severo Ochoa, Universidad Autónoma de Madrid, Espanja) ja kustoksena  dosentti Maija Vihinen-Ranta (Jyväskylän yliopisto). Väitöstilaisuus on englanninkielinen.

Elina Mäntylä on väitöskirjassaan tutkinut pieniin DNA-viruksiin kuuluvien parvovirusten ja isäntäsolun tuman välisiä vuorovaikutuksia ja infektiomekanismeja.
- Parvovirukset ovat osoittautuneet lupaaviksi geeninkantajiksi virusvälitteisessä geeniterapiassa, jossa pyritään parantamaan ihmisten sairauksia, kuten syöpää, korvaamalla solujen puuttuvia tai virheellisiä geenejä. Tästä syystä parvovirusten ja solujen, erityisesti perimäämme ympäröivän tuman, välisten vuorovaikutusten tutkiminen on tärkeää ja ajankohtaista, Mäntylä kertoo.

Infektion aikana parvovirukset ottavat yliotteen solun toiminnasta ja puolustusjärjestelmistä. Useimpien DNA-virusten tavoin parvovirukset tarvitsevat erityisesti solun tuman toimintoja perimänsä monistamiseen ja uusien virussukupolvien tuottamiseen. Vaikka tuman merkitys infektiolle tunnetaankin hyvin, ne mekanismit, joilla parvovirus tunkeutuu tumaan ja joilla viruksen perimä aktivoituu, ovat säilyneet osittain tuntemattomina. Mäntylän tutkimukset antavat uutta tietoa näistä prosesseista.

Väitöskirjatutkimus koostuu kolmesta osatyöstä, joissa on selvitetty viruksen tumakuljetuksen dynamiikkaa, tumassa tapahtuvaa virusperimän aktivoitumista sekä infektiosta aiheutuvia muutoksia tumakalvossa.

Tutkimuksessa näytettiin parvovirusten kulkeutuvan tumaan tumakuljetusreseptori importiini β:n välittämää aktiivista reittiä. Lisäksi osoitettiin, että tumassa parvoviruksen perimä kromatinisoituu eli sille asennetaan DNA:ta ympärilleen kiertäviä proteiineja, histoneita. Perimän aktiivisuutta säädellään epigeneettisesti eli DNA:n emäsjärjestystä muuttamatta muokkaamalla näitä histoneita kemiallisesti. Tulosta voidaan pitää ensimmäisenä suorana osoituksena parvoviruksen perimän epigeneettisestä säätelystä ja sen tärkeydestä viruksen geenien ilmentämiselle ja infektion etenemiselle. Löydös tarkoittaa, että solussa viruksen geenien ilmentymiseen vaikutetaan DNA:n ja sen pakkausproteiinien kemiallisella muuntelulla, DNA:n emäsjärjestystä muuttamatta. Mäntylä havaitsi myös, että parvovirusinfektio aiheuttaa muutoksia tumakalvon järjestäytyneisyyteen. Erityisesti tumahuokosten ja B-tyypin lamiiniproteiinin havaittiin rikastuvan infektion seurauksena tuman yläpinnalle.

Tulokset lisäävät merkittävästi tietämystä parvovirusten infektiomekanismeista ja tuman käyttäytymisestä infektion aiheuttamassa stressitilanteessa.
- Vuorovaikutus isäntäsolun tumakuljetus- ja kromatinisaatiokoneiston kanssa on välttämätöntä parvoviruksen lisääntymiselle. Tutkimuksesta saatuja tietoja voidaan hyödyntää kehitettäessä viruslääkkeitä ja virusvälitteistä geeniterapiaa, Mäntylä kuvailee.

Lisätietoja:
Elina Mäntylä, puh. 040 5389 300, elina.h.mantyla@jyu.fi
Viestintävastaava Liisa Harjula, puh. 040 805 4403, tiedotus@jyu.fi

Elina Mäntylä valmistui ylioppilaaksi Kangasalan lukiosta vuonna 2004. Hän aloitti samana vuonna opinnot Jyväskylän yliopiston bio- ja ympäristötieteiden laitoksella, valmistui luonnontieteiden kandidaatiksi 2006 ja filosofian maisteriksi 2011 jatkaen väitöskirjatyöntekijänä. Väitöksen jälkeen hän aloittaa työskentelyn projektitutkijana Jyväskylän yliopistossa.

Tutkimus valmistui dosentti Maija Vihinen-Rannan tutkimusryhmässä kansainvälisenä yhteistyönä. Työn toisena ohjaajana toimi professori Michael Kann Bordeaux´n yliopistosta Ranskasta. Tutkimusta ovat rahoittaneet Suomen Akatemia, Suomen Kulttuurirahasto (Keski-Suomen maakuntarahasto) sekä kansallinen tutkijakoulu ISB (National Doctoral Programme in Informational and Structural Biology).

Teos julkaistaan sarjassa Jyväskylä Studies in Biological and Environmental Science numerona 315, 91s. Jyväskylä 2016, ISSN: 1456-9701, ISBN: 978-951-39-6655-3. Pdf-version ISBN on 978-951-39-6656-0. Sitä saa Jyväskylän yliopiston kirjaston julkaisuyksiköstä, puh. 040 805 3825, myynti@library.jyu.fi.

Abstract:

Parvoviruses (PVs) interact with the host nucleus throughout their life cycle. During nuclear import, the nuclear envelope (NE) acts as a selective barrier limiting access to the nucleus. Inside the nucleus, the expression of viral genes has to be initiated while subjected to recognition by the host. Nuclear functions are modified to benefit viral replication, assembly, maturation and egress. However, the related mechanisms are not well known. PV´s natural oncotropism and oncolytic properties are applicable to virotherapy. Novel information on the mechanisms regulating nuclear import and viral gene expression allows for the development of parvovirus-based tools. The aims of this thesis were to characterize the nuclear import of PV, to analyze the chromatinization of the viral genome, and to elucidate the effects of the infection on the structural organization of the nucleus. Confocal microscopy with fluorescence correlation spectroscopy analyses, in situ hybridization, atomic force microscopy, biochemical assays and chromatin immunoprecipitation combined with high-throughput sequencing were used to shed light on these processes in a canine parvovirus (CPV) infection. Firstly, we found that the nuclear tethering of CPV is an active process mediated by importin β. At the NE, CPV capsids were transported into the nucleoplasm across the nuclear pore complex (NPC). Secondly, in the nucleus the CPV genome was chromatinized and the acetylation of histones (H3K27ac) at the viral promoter areas was required for the infection to proceed. Finally, a CPV infection leads to the apical enrichment of NPCs and lamin B1 with a concomitant structural modification of Nup 153. As an outcome, this thesis unravels the previously unknown dynamics of the nuclear import of PV. It describes the chromatinization of the viral genome and demonstrates the importance of its epigenetic regulation. This thesis provides insight into how PV reorganizes the nuclear architecture.

Lisätietoja

Elina Mäntylä
elina.h.mantyla@jyu.fi
kuuluu seuraaviin kategorioihin: ,