Ajankohtaista

Väitös: 17.6.2017: Hepatiitti E on tulevaisuuden työkalu rintasyövän hoidossa (Stark)

Alkamisaika: lauantai 17. kesäkuuta 2017, 12.00

Päättymisaika: lauantai 17. kesäkuuta 2017, 15.00

Paikka: Ylistönrinne, YAA303

FM Marie Starkin solu ja molekyylibiologian väitöskirjan ”Recombinant Nanocapsids for Targeted Theranostic Delivery” tarkastustilaisuus. Vastaväittäjänä professori John Johnson Jr. (Scripps Research Institut, California) ja kustoksena dosentti Varpu Marjomäki (Jyväskylän yliopisto).

Marie Stark
Marie Stark
Syöpää ja geneettisiä sairauksia on vaikea diagnosoida ja hoitaa, koska niitä aiheuttavia kohdemolekyylejä on vaikea tunnistaa. Kyseisten sairauksien monimuotoisuuden vuoksi yleisessä käytössä olevat diagnosointimenetelmät ja hoitomuodot ovat siksi usein tehottomia ja epäluotettavia. Tämän vuoksi näiden sairauksien hoitoon on pyritty kehittämään paremmin kohdennettavia molekyylitason menetelmiä, kuten myös Marie Starkin väitöstutkimuksessa.

Starkin väitöskirjassa tutkittiin muokattujen virusten käyttöä yksilöityjä lääkehoitoja varten. Virukset ovat luonnossa esiintyviä nanopartikkeleita. Ne ovat sellaisenaan valmiita, kohdennettavia työkaluja yksilölliseen terapiaan.

– Vaikka virusten monistuminen ja siihen liittyvät patologiset prosessit eivät ole toivottavia lääkehoidoissa, virusten stabiilisuus, kudoskohdennuspotentiaali ja niiden pakkausominaisuudet ovat hyviä ominaisuuksia yksilöllisessä lääkehoidossa, Stark toteaa.

Tutkimuksessa kehitettiin Hepatiitti E-viruksista (HEV) tuotettujen nanopartikkelien käyttöä rintasyövän tunnistamiseen ja hoitoon. HEV on ruoansulatuskanavan kautta infektoiva virus ja kestää siten luonnostaan suoliston hajottavia olosuhteita ja matalaa happamuutta.

Tutkimuksessa HEV-partikkelia muokattiin paremmin syöpäsoluihin kohdentuvaksi.

– Partikkelien pinnalle syntetoitiin onnistuneesti nanokokoisia kultaklustereita helpottamaan partikkelien paikannusta. Kryo-elektronimikroskopialla ja mallintamisella varmennettiin HEV-partikkelin ja siihen kohdennettujen kultaklusterien oikea ja toimiva rakenne. Luonnollisten ja muokattujen virusten avulla puolestaan selvitettiin, mitkä viruksen proteiinit vaikuttavat niiden kohdentumiseen ja infektiokykyyn soluissa.

Starkin tutkimuksessa yhdistettiin onnistuneesti virusten infektiomekanismien tutkimusta ja viruspohjaisten nanopartikkelien kehitystä.

– Tutkimus tuotti uutta tietoa nanopartikkelien käytöstä diagnostisiin sovelluksiin, kehitti yksilölliseen hoitoon tarvittavan nanopartikkelialustan ja antoi työkaluja sen lisäkehitykseen, Stark tiivistää.

Lisätietoja:

Marie Stark, marie.c.stark@jyu.fi, puh. +358 41 807 0294 (in English)

Viestintäharjoittelija  Anni Laine, anni.l.k.laine@jyu.fi, puh. +358 40 8054483

Marie Stark suoritti lukion Saratogassa, Kaliforniassa ja suoritti Bachelor -tutkinnon genetiikasta Davisin yliopistossa (University of California Davis) 2013. Marie aloitti väitöskirjaopintonsa dosentti Varpu Marjomäen ja professori Hannu Häkkisen ohjauksessa Jyväskylän yliopistossa 2014. Väitöskirja on ohjattu yhteistyössä UC Davisin yliopiston kanssa, ja se sai rahoitusta Tekesiltä ja Akatemialta.

Teos on julkaistu sarjassa Jyväskylä studies in biological and environmental science numerona 334, s. 72, Jyväskylä 2017, ISBN 978-951-39-7117-5 (nid.) ISSN 1456-9701. Pysyvä linkki julkaisuun: http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-39-7118-2

Abstract

Developments in diagnostic and therapeutic delivery are trending towards molecular level targeting with nano-platforms. Targeted delivery reduces generalized distribution by localizing diagnostic and/or therapeutic (theranostic) molecules to an intended target site. The first section of this thesis proposes Hepatitis E Virus (HEV) nanocapsids as a vector to stabilize and target theranostic delivery. Derived from the capsid protein of HEV, a fecoorally transmitted virus, HEV-like particles self-assemble in to non-infectious, nanocapsids that can withstand harsh protease and pH conditions in the mucosal system. The flexible nanocapsid surface protrusion domain is amenable to substantial modification. Chemical modulation of nanocapsids was achieved through surface conjugation to single solvent exposed cysteine sites. In this thesis, nanocapsids chemically modulated with tumor-targeting ligands exhibit cancer cell-specific binding and internalization, as well as in vivo  tumor detection. We also used cysteine sites to conjugate thiolate-protected gold nanoclusters (AuNCs), which have molecule like qualities distinct from colloidal gold nanoparticles (AuNPs). Specifically, Au102 (p MBA)44  (Au102 ) and maleimide-linked Au102  (Au102 _C6 MI) were conjugated to nanocapsid cysteine through place exchange and maleimide-thiol coupling, respectively. Au102 _C6 MI-bound nanocapsids were imaged in cryoEM and a 3D structure was determined. The resolved structure of AuNC-bound nanocapsid revealed a 5-fold ring density attributable to AuNC densities. Rigid modelling supported this finding. In the last section of this thesis, a recombinant enterovirus was engineered to distinguish the role of structural vs. non-structural proteins in Enterovirus B infection kinetics, replication and infection persistency. The results indicated cell-receptor binding likely triggered lytic vs. non-lytic infection, providing insight in to adaptive mechanisms of native virus cell delivery.

Keywords: Bioconjugation; Gold nanocluster

Lisätietoja

Marie Stark
marie.c.stark@jyu.fi
kuuluu seuraaviin kategorioihin: ,