18.12.2020: Lihasmassan ylläpidosta mahdollisesti lisäaikaa sairauden hoidolle (Nissinen) VERKKOVÄLITTEINEN

Väitöskirjan tulokset tukevat aiempaa näyttöä lihaskudoksen säilyttämisen tärkeydestä vakavissa sairaustilanteissa. Uutena tuloksena havaittiin, että hiirten selviytyminen ei parantunut, mikäli lihaksia kasvatettiin vain ennen syövän alkua ja sitten hoito keskeytettiin.

- Tämä viittaisi siihen, että suuri lihasmassa ennen syöpää ei itsessään välttämättä tarjoa suojausvaikutusta, jos lihaskato tapahtuu nopeasti. Tästä tarvitaan lisää näyttöä eri tutkimusmalleilla ja ihmispotilailla tehdyistä tutkimuksista, tohtorikoulutettava Tuuli Nissinen Jyväskylän yliopiston liikuntatieteellisestä tiedekunnasta toteaa.

Tutkimus antaa viitteitä myös siitä, että lihasten ylläpidolla itsessään tai siihen tähtäävällä hoidolla voidaan estää tai lieventää joitakin kemoterapian ja syövän haittavaikutuksia myös muihin kudoksiin kuin lihaskudokseen. Hoito laboratoriossa tuotetulla kasvutekijäreseptorilla muun muassa esti luuntiheyden laskun kemoterapiaa saavilla hiirillä, ja nämä vaikutukset olivat yhteydessä lihasmassaa ja sen muutosta kuvaaviin muuttujiin.

- Nämä tulokset lisäävät ymmärrystä lihaskudoksen tärkeydestä sairaustilanteissa ja mahdollisista uusista lihaskadon hoitomuodoista. Vastaavia hoitomuotoja tulisi tulevaisuudessa tutkia myös ihmispotilailla, jotta tulosten soveltaminen käytäntöön olisi mahdollista, Nissinen toteaa.

Väitöstutkimuksen tulosten perusteella tulevaisuudessa tulisi syövässä ja sen hoidossa kiinnittää huomiota myös fyysisen aktiivisuuden ja suorituskyvyn laskuun, joihin tutkitulla kasvutekijäreseptorilla ei ollut vaikutusta.

Tutkimuksessa selvitettiin myös mahdollisia lihaskatoon ja sen hoitoon liittyviä mekanismeja. Tähän tarkoitukseen hiirten lihaksia kasvatettiin kasvutekijäreseptorin lisäksi myös geeniterapialla. Molemmat menetelmät lisäsivät lihasten kokoa kasvattamalla tehokkaasti lihasten proteiinisynteesiä ja mTOR-signalointia. Vaikutus proteiinisynteesiin oli niin tehokas, että sitä ei ehkäissyt edes lyhytaikainen paasto tai fyysinen inaktiivisuus.

Väitöskirja koostui useasta osatutkimuksesta, joita on rahoittanut Suomen Akatemia, Syöpäsäätiö, Jenny ja Antti Wihurin rahasto sekä Ellen ja Artturi Nyyssösen säätiö. Ylläkuvatut tulokset on julkaistu kansainvälisissä vertaisarvioiduissa tiedejulkaisuissa Scientific Reports ja Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle.

Tuuli Nissisen liikuntafysiologian väitöskirjan ”Molecular and physiological effects of muscle wasting and its treatment by blocking myostatin and activins” tarkastustilaisuus pidetään 18.12.2020 klo 12 ja sitä voi seurata verkkovälitteisesti linkistä: https://r.jyu.fi/dissertation-nissinen-181220

Vastaväittäjänä toimii professori Karl-Heinz Herzig (Oulun yliopisto, Suomi) ja kustoksena apulaisprofessori Juha Hulmi (Jyväskylän yliopisto). Väitöstilaisuuden kieli on englanti. Yleisö voi tilaisuuden lopussa osoittaa mahdolliset kysymyksensä kustokselle, puh. +358408053728.

Väitöskirja on julkaistu verkkojulkaisusarjassa JYU Dissertations 341, ISSN 2489-9003, ISBN 978-951-39-8468-7 (PDF) ja se on luettavissa JYX-julkaisuarkistossa: https://jyx.jyu.fi/handle/123456789/72997

Tuuli Nissinen kirjoitti ylioppilaaksi Helsingin Mäkelänrinteen lukiosta vuonna 2008 ja valmistui liikuntatieteiden maisteriksi Jyväskylän yliopistosta vuonna 2014. Tämän jälkeen Nissinen on ollut teknisenä avustajana, tohtorikoulutettavana ja yliopistonopettajana Jyväskylän yliopiston liikuntatieteellisessä tiedekunnassa.

Abstrakti: 

Moniin sairauksiin, kuten syöpään, liittyvä lihaskato on yhteydessä huonoon ennusteeseen, ja syöpähoidot voivat jopa kiihdyttää lihaskatoa. Lihaskadon esto on pidentänyt selviytymistä kokeellisissa syöpämalleissa, mutta sen mekanismeja ei vielä tunneta. Tämän väitöskirjan tarkoitus oli tutkia lihaskadon ja sen hoidon fysiologisia ja molekyylitason vaikutuksia. Lihaskatoa ehkäisevän myostatiinin/aktiviinien eston vaikutuksia tutkittiin (1) kemoterapiaa saavilla hiirillä, (2) kokeellisella syöpämallilla hiirillä ja (3) passiivisilla ja aktiivisilla sekä paastonneilla ja ei-paastonneilla hiirillä. Myostatiinin/aktiviinien esto ehkäisi sekä kemoterapian että kokeellisen syövän aiheuttaman lihaskadon. Tämä oli yhteydessä parempaan selviytymiseen syövässä, mutta vain silloin, kun lihaskadon hoitoa jatkettiin myös kasvaimen muodostumisen jälkeen. Myostatiinin/aktiviinien esto ehkäisi myös kemoterapian aiheuttaman luuntiheyden laskun, mutta ei vaikuttanut kemoterapian aiheuttamaan juoksukapasiteetin heikkenemiseen eikä fyysisen aktiivisuuden laskuun syövässä. Kemoterapia laski luurankolihaksen proteiinisynteesiä, ja myostatiinin/aktiviinien esto ehkäisi tämän laskun. Kemoterapian ja myostatiinin/aktiviinien eston vaikutukset proteiinisynteesiin ja geenien ilmentymiseen olivat selvästi suurempia luurankolihaksessa kuin sydämessä. Luurankolihaksen proteiinisynteesi laski myös syövässä, mikä oli yhteydessä mTORC1-signaloinnin laskuun sekä vähentyneeseen mTOR:n ilmenemiseen lysosomien lähellä. Myostatiinin/aktiviinien esto ehkäisi syövän aiheuttamia muutoksia mTOR:n solunsisäisessä sijainnissa ja signaloinnissa. Myostatiinin/aktiviinien esto lisäsi luurankolihaksen proteiinisynteesiä terveillä hiirillä riippumatta fyysisen aktiivisuuden tai syömisen määrästä ja lisäsi mTOR:n ilmenemistä lysosomien lähellä. Tulokset osoittavat, että lihaskadon ehkäisy myostatiinia ja aktiviineja estämällä voi pidentää selviytymistä kokeellisessa syövässä ja sillä on edullisia vaikutuksia myös muihin kudoksiin kemoterapiaa saavilla ja syöpää sairastavilla hiirillä. Lihaskoon ylläpito saattaa olla selviytymisen kannalta hyödyllisempää kuin lihasten kasvatus ennen syöpää. Myostatiinin ja aktiviinien eston aikaansaama proteiinisynteesin ja mTORC1-signaloinnin nousu saattavat osittain selittyä mTOR:n solunsisäisellä sijainnilla. Tulokset lisäävät ymmärrystä luurankolihaskudoksen tärkeydestä, lihaskadon mekanismeista ja mahdollisista uusista lihaskadon hoitomuodoista.